Validación de un modelo predictivo de supervivencia en cáncer renal localizado. Valor de los índices inflamatorios neutrófilo/linfocito y plaqueta/linfocito

Abstract

INTRODUCCIÓN: El carcinoma de células renales (CCR) es una enfermedad heterogénea, en la que la identificación de factores que permitan estimar un riesgo individualizado es fundamental para diseñar estrategias de tratamiento y seguimiento. Se han descrito múltiples factores pronósticos anatómicos, histológicos, moleculares y clínicos; a pesar de ello, su estandarización e incorporación a la práctica clínica ha sido irregular. La integración de estos factores pronósticos en modelos predictivos constituye una herramienta para estimar la probabilidad de un evento en un paciente en concreto y prever un riesgo determinado. Para que estos modelos sean precisos, deben ser aplicables a una población distinta a la de su generación, lo que se denomina validación externa. Sin embargo, la falta de validación de los modelos existentes así como la ausencia de marcadores robustos han hecho que la implementación de estos modelos en CCR sea escasa. HIPOTESIS: Es necesario establecer criterios que permitan predecir la agresividad del CCR y determinar aquellos pacientes en riesgo de progresión. A pesar de la existencia de numerosos nomogramas preoperatorios y postoperatorios, ninguno ha conseguido consolidarse en la práctica clínica. Uno de los principales motivos es la falta de validación externa. La validación externa de un modelo creado en un contexto clínico similar, junto con la incorporación de marcadores inflamatorios al mismo, permitiría la aplicabilidad del nomograma así como la mejora de su capacidad predictiva. OBJETIVOS: Llevar a cabo la validación externa de los modelos postoperatorios de supervivencia global (SG), supervivencia cáncer específica (SCE) y supervivencia libre de progresión (SLP) generados a partir de la cohorte original del Hospital Universitario Príncipe de Asturias (HUPA) en una cohorte de pacientes con CCR localizado en el Hospital Universitario Ramón y Cajal (HURyC). Determinar el impacto de la incorporación de los índices neutrófilo linfocito (INL) e índice plaqueta linfocito (IPL) a los modelos postoperatorios de SG, SCE y SLP generados a partir de la cohorte original del HUPA. MATERIAL Y MÉTODOS: Se realizó un estudio de cohortes restrospectivo que incluyó a 173 pacientes intervenidos de CCR localizado en el HURyC en el periodo entre mayo de 2009 y diciembre de 2014 con un seguimiento mínimo de tres años. Los pacientes se seleccionaron con los mismos criterios de inclusión utilizados en el desarrollo del modelo inicial. La capacidad predictiva del modelo se evaluó mediante el análisis de calibración y discriminación. El análisis de la calibración de dicho modelo se realizó de forma gráfica, mediante la comparación de curvas de supervivencia predichas por el modelo y curvas de supervivencia reales estimadas por Kaplan-Meier. La capacidad de discriminación del modelo se analizó mediante el Índice de Concordancia de Harrell (c-index). RESULTADOS: El modelo de SG generado a partir de la cohorte original del HUPA fue validado en la cohorte de pacientes con cáncer renal localizado del HURyC, demostrando un buen calibrado y una buena capacidad de discriminación con un c-Index de 0,770 . El modelo de SCE no fue validado en la cohorte de pacientes con cáncer renal localizado del HURyC al carecer de un buen calibrado. El modelo de generación sobreestima sistemáticamente la probabilidad de muerte cáncer específica (MCE) en la cohorte de validación. Por el contrario, la capacidad de discriminación se mantuvo alta para la cohorte de validación con un c-Index de 0,927. El modelo de SLP no fue validado en la cohorte del HURyC al no poder demostrarse un buen calibrado. El modelo de generación sobreestima sistemáticamente la probabilidad de recidiva en la cohorte de validación. Por el contrario, la capacidad de discriminación se mantuvo alta para la cohorte de validación con un c-Index de 0,810. La incorporación de los índices INL e IPL a los modelos de SG, SCE y SLP no incrementó en ningún caso la capacidad de discriminación de la cohorte original de generación. CONCLUSIONES: Solo el modelo predictivo de SG generado en el HUPA ha podido ser validado en la población del HURyC. Los modelos de SCE y SLP no han podido ser validados en nuestra cohorte , ya que a pesar de una buena capacidad de discriminación, no están calibrados de forma adecuada y sobreestiman la capacidad de MCE y recidiva para la población del HURyC. La incorporación de los índices inflamatorios INL e IPL no consiguió aumentar la capacidad predictiva del modelo inicial.

BACKGROUND: Renal cell carcinoma (RCC) is a heterogeneous disease. Identification of prognostic factors is necessary for patients counselling and treatment decisions. Several anatomical, histological, molecular, and clinical prognostic factors have been described; despite this, its incorporation into clinical practice has been irregular. Integration of these prognostic factors into predictive models constitutes a tool to estimate the probability of an event in a specific patient and to predict a specific risk. For these models to be accurate, they must be applicable to a different population from their generation, what is called external validation. However, the lack of validation of the existing models as well as the absence of robust markers have made the implementation of these models in RCC scarce. HYPOTHESIS: Determination of prognostic factors and identifying patients at high risk of relapse is essential for the management of RCC. Despite the existence of multiple preoperative and postoperative nomograms, none have been consolidated in clinical practice. One of the main reasons is the lack of external validation. It is essential that its predictive performance be empirically evaluated in datasets that were not used to develop the model. The external validation, together with the incorporation of inflammatory markers , would allow the applicability of the nomogram as well as the improvement of its accuracy. OBJECTIVES: Carry out the external validation of the postoperative models of overall survival (OS), cancer-specific survival (CSS) and progression-free survival (PFS) generated from the original cohort of the Hospital Universitario Príncipe de Asturias (HUPA) in a cohort of patients with localized RCC at Ramón y Cajal University Hospital (HURyC). To determine the impact of the incorporation of the neutrophil lymphocyte ratio (NLR) and the platelet lymphocyte ratio (PLR) to the postoperative models of OS, CSS and PFS generated from the original HUPA cohort. METHODS: A retrospective cohort study was conducted including 173 patients who underwent surgery for localized RCC at HURyC in the period between May 2009 and December 2014 with a minimum follow-up of three years. Patients were selected following the same inclusion criteria used in the development of the generation model. The accuracy of the model was evaluated through calibration and discrimination analysis. The calibration analysis was performed graphically, by comparing survival curves predicted by the model and real survival curves estimated by Kaplan-Meier. The discrimination capacity of the model was analyzed using Harrell's Concordance Index (c-index). RESULTS: The OS model generated from the original HUPA cohort was validated in the HURyC cohort ,showing good calibration and good discrimination capacity with a c-Index of 0.770. The CSS model was not validated in the HURyC cohort of patients with localized RCC by not demonstrating a good calibration. The generation model systematically overestimates the probability of cancer-specific mortality (CSM) in the validation cohort. By the other hand, discrimination capacity remained high for the validation cohort with a c-Index of 0.927. The PFS model was not validated in the HURyC cohort as a good calibration could not be demonstrated. The generation model systematically overestimates the probability of recurrence in the validation cohort. On the contrary, the discrimination capacity remained high for the validation cohort with a c-Index of 0.810. The incorporation of the NLR and PLR to the OS, CSS and PFS models did not increase the discrimination capacity of the original generation cohort at any case. CONCLUSIONS: Only the predictive model of OS generated in the HUPA has been able to be validated in the HURyC population. The CSS and PFS models could not be validated in our cohort, since despite a good discrimination capacity, they are not properly calibrated and overestimate CSM and relapse for the HURyC population. The incorporation of the NLR and PLR inflammation markers failed to increase the predictive ability of the initial model.