Desarrollo teórico de "high throughput screening" (HTS) para encontrar inhibidores de JAK2V617F destinados a pacientes con policitemia vera
Authors
López Barona, Patricia; Fatych Boboshko, Yuliia; Garrosa Miró, Yoel; Recio Aldavero, Jorge; Zuazo, CristinaPublisher
InnovARTE, Grupo Docente. Universidad de Alcalá
Date
2022Bibliographic citation
López-Barona, Patricia; Fatych, Yuliia; Garrosa-Miró, Yoel; Recio-Aldavero, Jorge; Zuazo, Cristina (2022) Desarrollo teórico de high throughput screening (HTS) para encontrar inhibidores de JAK2V617F destinados a pacientes con policitemia vera. Dianas 11 (1): e202203fp01. ISSN 1886-8746
Keywords
Policitemia vera
JAK2V617F
High throughput screening (HTS)
Inhibidores
Description / Notes
Actas del VII Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2022. 14 a 18 de marzo, 2022. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España
Document type
info:eu-repo/semantics/article
Version
info:eu-repo/semantics/publishedVersion
Rights
Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 Internacional
Access rights
info:eu-repo/semantics/openAccess
Abstract
La policitemia vera (PV) es una neoplasia mieloproliferativa crónica para la que, actualmente, no existe cura. La sintomatología inespecífica de dicha enfermedad retrasa, además, el diagnóstico correcto y el establecimiento de un régimen terapéutico adecuado. El tratamiento de primera línea es meramente paliativo. No obstante, como segunda línea de tratamiento en los casos más graves, se ha empezado a utilizar el Ruxolitinib, un inhibidor inespecífico de JAK1/2 relacionado con efectos adversos (EA) severos. La alteración molecular que causa mayoritariamente la PV es una mutación puntual que afecta a la proteína JAK2, donde tiene lugar la sustitución del aminoácido valina (V) por una fenilalanina (F) en la posición 617 (JAK2V617F). Dicha modificación causa una activación constitutiva de la vía JAK-STAT con especial importancia en las células progenitoras hematopoyéticas de linaje mieloide, resultando en eritrocitosis, trombocitosis y leucocitosis. En consecuencia, se propone un proceso de high throughput screening (HTS) dirigido hacia la búsqueda de inhibidores específicos de JAK2V617F que permitan una reducción de EA y una mejora en la eficacia. Para ello, el desarrollo teórico se basa en un método fluorescente, cuantitativo, robusto y fácilmente escalable, incluido en un ensayo celular para determinar la inhibición de JAK2V617F por parte de los compuestos de la batería a evaluar. Adicionalmente, el estudio de la actividad de cada hit frente a otras quinasas permitiría descartar los no específicos. Tras la selección de cabezas de serie, su modificación y la reevaluación en los ensayos anteriores, se obtendrían los candidatos. Su efectividad se estimaría después en líneas celulares con JAK2V617F y se externalizaría la evaluación del perfil de toxicidad y seguridad esperable en organismos completos. Por último, proponemos un modelo animal de PV que proporcione información adicional acerca de la seguridad y de la efectividad de los candidatos
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