Pharmacoepidemiology of benzodiazepines and its association with hip-femur fractures: a methodological evaluation
Authors
Requena Rodríguez, GemaDate
2014Keywords
Fémur-Fractura
Cadera-Fracturas
Benzodiazepinas-Efectos secundarios
Farmacoepidemiología
Farmacoepidemiología-Metodología
Farmacología
Description / Notes
Premio Extraordinario de Doctorado de la UAH en el año académico 2013-2014
Document type
info:eu-repo/semantics/doctoralThesis
Version
info:eu-repo/semantics/acceptedVersion
Rights
Atribución-NoComercial-SinDerivadas 3.0 España
Access rights
info:eu-repo/semantics/openAccess
Abstract
Objetivo: El objetivo general de este trabajo de investigación es evaluar la asociación entre el uso de benzodiacepinas (BZD) y las fracturas de cadera/fémur, bajo un punto de vista metodológico, comparando los resultados obtenidos con diferentes diseños de estudios, y analizando la consistencia de los métodos empleados, como parte del proyecto Europeo PROTECT (http://www.imi-protect.eu/). Metodología: Utilizando la misma fuente de datos BIFAP, una base de datos nacional de atención primaria, se realizaron dos diseños tradicionales, un estudio de cohorte y un caso-control anidado (NCC) para investigar la posible asociación entre BZD y fármacos relacionados y fracturas de cadera/fémur. Los resultados de estos diseños se compararon entre ellos y también con los obtenidos en dos diseños más novedosos de sólo casos: un estudio de casos cruzados (CXO) y uno de series de casos auto-controlados (SCCS). La población en el estudio de cohorte estaba formada por pacientes de 18 años o más, con al menos un año de registro con el médico, que no habían usado BZD o fármacos relacionados en los seis meses previos a la entrada del estudio (1ª receta de BZD), considerándose así "nuevos" usuarios, y sin fractura de cadera/fémur en los 12 meses antes de entrar para asegurar casos "incidentes" durante el periodo de estudio: 1/01/2001-31/12/2009. Para el NCC, los casos seleccionados en el estudio de cohorte se emparejaron con un máximo de cuatro controles por sexo, edad y tiempo de seguimiento dentro del periodo de estudio usando un muestreo por densidad de incidencia. Para los diseños de sólo casos, la población se seleccionó de toda la base de datos. Se consideró que tenían el evento de interés aquellos pacientes con un registro de una nueva fractura de cadera/fémur identificada con el código CIAP-2, L75 durante el periodo de estudio. La exposición se midió por prescripciones de BZD o fármacos relacionados. El tiempo de seguimiento total de cada paciente se dividió según su estado de exposición en periodos de uso actual, uso reciente, uso pasado o no uso (periodo anterior a la 1ª receta de BZD en el periodo de estudio, para los diseños de sólo casos). Una extensa lista de potenciales confusores (co-medicación, co-morbilidades y variables de estilos de vida) se fueron añadiendo progresivamente a los modelos, primero se incluyó sólo la edad y finalmente todas las co-variables en un modelo completo. Para evaluar el riesgo de tener una fractura de cadera/fémur asociada con BZD o fármacos relacionados en el estudio de cohorte, se hizo un análisis de riesgos proporcionales de Cox actualizando las variables confusoras cada 182 días. En el NCC y en el CXO se hizo una regresión logística condicional, y finalmente, una regresión de Poisson condicional en el SCCS. En este último diseño se investigó la posible dependencia de la exposición con el evento, separando un periodo de 30 días previo a la exposición de la categoría de referencia. Todos los análisis se hicieron con Stata v11®. Resultados: El uso actual de BZD y fármacos relacionados se asoció en todos los diseños con la fractura de cadera/fémur, sin embargo los estudios tradicionales (cohorte y NCC) dieron estimadores de riesgo más bajos (HR=1.17, 1.07-1.28 y OR= 1.19, 1.06-1.32) que los obtenidos con los diseños de sólo casos (ORCXO = 1.47, 1.29-1.67 e IRRSCCS= 1.64, 1.48-1.81, respectivamente). El riesgo en el SCCS se obtuvo cuando el periodo de pre-exposición fue separado de la categoría de referencia. El uso concomitante de ansiolíticos e hipnóticos, presentó el mayor riesgo de fractura en todos los diseños, (HR=1.21, 1.01-1.43; ORNCC=1.48, 1.20-1.84; ORCXO=3.03, 2.30-4.00; IRRSCCS=2.22, 1.75-2.82) comparado con el uso de ansiolíticos o hipnóticos por separado. Respecto a la duración de tratamiento con BZD, no se observó riesgo en el primer mes de tratamiento (HR=0.98, 0.83-1.15; ORNCC=1.03, 0.82-1.30; IRRSCCS=1.11, 0.96-1.29). En el estudio de cohorte se vio que altas dosis de BZD estaban relacionadas con un mayor riesgo, pero no se observó diferencia en cuanto a la vida media. Conclusiones: El uso de BZD y fármacos relacionados aumenta moderadamente el riesgo de fracturas de cadera/fémur, esto fue un hallazgo constante en los cuatro diseños empleados. Los diseños de sólo casos dieron estimadores de riesgo mayores que los obtenidos en los diseños tradicionales, lo que se podría interpretar como un mejor control por factores de confusión que son difíciles de medir en los tradicionales. El riesgo de tener una fractura de cadera/fémur fue mayor cuando ansiolíticos e hipnóticos se tomaban concomitantemente. No se observó una tendencia clara de riesgo asociado a la duración del tratamiento, en particular, no se encontró efecto al principio del tratamiento. El uso de BZD estaba condicionado a la fractura de cadera/fémur lo que puede suponer un sesgo importante en el diseño SCCS. Este sesgo puede ser corregido cuando el periodo de pre-exposición asociado con un aumento de riesgo se identifica y se separa del periodo de referencia.
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