RT info:eu-repo/semantics/doctoralThesis
T1 Polifenoles como miméticos de lectinas: una nueva aproximación en la terapia del SIDA
A1 Carrero Berzal, Paula
K1 Polifenoles
K1 Lectinas
K1 SIDA - Tratamiento
K1 Química orgánica
K1 Ciencia
K1 Química
K1 Chemistry
AB Algunas lectinas, proteínas de origen natural que se unen específicamente a carbohidratos, poseen una potente actividad antiviral frente al virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH), agente etiológico del SIDA. La actividad de dichas lectinas se debe a su interacción específica con los glicanos presentes en la glicoproteína gp120 del VIH. Dicha interacción afecta tanto a la conformación como al buen funcionamiento de la cubierta viral, evitando  la entrada del VIH en la célula. Además, recientemente se ha demostrado que ante la presión de dichas lectinas, se producen mutaciones en el material genético del virus que tienen como resultado la eliminación de parte de su cubierta glicosilada. La existencia de estas mutaciones podría producir la respuesta inmune necesaria para inhibir el virus ya que los epítopos inmunogénicos que previamente se encontraban escondidos tras la capa oligosacarídica dejan de estarlo y quedan expuestos.  El inconveniente que presentan las lectinas para su desarrollo como fármacos es su elevado peso molecular y su naturaleza proteica. Es por ello por lo que resultaría conveniente encontrar nuevos compuestos de naturaleza no péptidica y bajo peso molecular que actuasen por un mecanismo similar al de las lectinas. La Pradimicina A, un antibiótico antifúngico de estructura compleja que se une a los carbohidratos de la cubierta del VIH, es la primera molécula pequeña que actúa por un mecanismo similar al de las lectinas. En este sentido, la Pradimicina A constituye la ?prueba de concepto? que indica que es posible encontrar moléculas pequeñas capaces de actuar como miméticos de lectinas. El objetivo de esta Tesis Doctoral es  la síntesis de moléculas de bajo peso molecular y estructura no peptídica que actúen por un mecanismo similar al de las lectinas y Pradimicina A. Para el diseño de dichas moléculas nos hemos basado en el tipo de interacciones que establecen las lectinas con los oligosacáridos que son débiles y de baja afinidad.  En base a ello se han sintetizado compuestos con esqueletos centrales de diferente naturaleza, a los que se ha unido un número variable de agentes ligantes de carbohidrato. Como agente ligante de carbohidrato se han empleado fenoles. El anillo aromático de dichos compuestos podría establecer interacciones de tipo CH-? y los grupos hidroxilo de tipo puente de hidrógeno con los carbohidratos de la cubierta viral. Una vez sintetizados se ha determinado la capacidad de los compuestos para inhibir la replicación del VIH. Por otra parte, también se ha estudiado la interacción de los compuestos sintetizados con la glicoproteína viral gp120, utilizando biosensores con detección de resonancia de plasmón de superficie (SPR). Por último, se ha estudiado mediante resonancia magnética nuclear (RMN), la interacción de los compuestos sintetizados con diferentes mono-, di- y polisacáridos.  Como conclusión, podemos afirmar que hemos encontrado un compuesto con actividad antiviral significativa que se une fuertemente a la glicoproteína viral gp120 e interacciona con polisacáridos similares a los que forman parte de la glicoproteína viral gp120. Dicho compuesto es un nuevo ?hit? que está siendo empleado en nuestro laboratorio para la síntesis de compuestos más potentes y selectivos.
YR 2010
FD 2010
LK http://hdl.handle.net/10017/8064
UL http://hdl.handle.net/10017/8064
LA spa
DS MINDS@UW
RD 20-abr-2024