RT info:eu-repo/semantics/article
T1 Desarrollo teórico de "high throughput screening" (HTS) para encontrar inhibidores de JAK2V617F destinados a pacientes con policitemia vera
A1 López Barona, Patricia
A1 Fatych Boboshko, Yuliia
A1 Garrosa Miró, Yoel
A1 Recio Aldavero, Jorge
A1 Zuazo, Cristina
K1 Policitemia vera
K1 JAK2V617F
K1 High throughput screening (HTS)
K1 Inhibidores
K1 Biología y Biomedicina
K1 Biology
K1 Farmacia
K1 Pharmacy
AB La policitemia vera (PV) es una neoplasia mieloproliferativa crónica para la que, actualmente, no existe cura. La sintomatología inespecífica de dicha enfermedad retrasa, además, el diagnóstico correcto y el establecimiento de un régimen terapéutico adecuado. El tratamiento de primera línea es meramente paliativo. No obstante, como segunda línea de tratamiento en los casos más graves, se ha empezado a utilizar el Ruxolitinib, un inhibidor inespecífico de JAK1/2 relacionado con efectos adversos (EA) severos. La alteración molecular que causa mayoritariamente la PV es una mutación puntual que afecta a la proteína JAK2, donde tiene lugar la sustitución del aminoácido valina (V) por una fenilalanina (F) en la posición 617 (JAK2V617F). Dicha modificación causa una activación constitutiva de la vía JAK-STAT con especial importancia en las células progenitoras hematopoyéticas de linaje mieloide, resultando en eritrocitosis, trombocitosis y leucocitosis. En consecuencia, se propone un proceso de high throughput screening (HTS) dirigido hacia la búsqueda de inhibidores específicos de JAK2V617F que permitan una reducción de EA y una mejora en la eficacia. Para ello, el desarrollo teórico se basa en un método fluorescente, cuantitativo, robusto y fácilmente escalable, incluido en un ensayo celular para determinar la inhibición de JAK2V617F por parte de los compuestos de la batería a evaluar. Adicionalmente, el estudio de la actividad de cada hit frente a otras quinasas permitiría descartar los no específicos. Tras la selección de cabezas de serie, su modificación y la reevaluación en los ensayos anteriores, se obtendrían los candidatos. Su efectividad se estimaría después en líneas celulares con JAK2V617F y se externalizaría la evaluación del perfil de toxicidad y seguridad esperable en organismos completos. Por último, proponemos un modelo animal de PV que proporcione información adicional acerca de la seguridad y de la efectividad de los candidatos
PB InnovARTE, Grupo Docente. Universidad de Alcalá
SN 1886-8746
YR 2022
FD 2022
LK http://hdl.handle.net/10017/51867
UL http://hdl.handle.net/10017/51867
LA spa
NO Actas del VII Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2022. 14 a 18 de marzo, 2022. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España
DS MINDS@UW
RD 27-abr-2024