Evolución del virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1), en pacientes no progresores con virus ancestrales

Abstract

El principal objetivo de esta Tesis fue el estudio de la evolución del virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1) en un grupo de pacientes no progresores a largo plazo (LTNPs), particularmente en un sub-grupo clasificado como ancestral. Basándonos en el análisis de nucleótidos en el gen de la envuelta de distintos virus recogidos en diferentes zonas geográficas de España, se estableció una correlación entre la distancia genética a la secuencia consenso española (SCesp) o al ancestro común más reciente español (ACMResp), que permitió datar las secuencias nucleotídicas presentes en la cuasiespecies virales de cada uno de los paciente. En base a este estudio, se estableció la existencia de dos grupos distintos de pacientes dentro de los LTNPs: pacientes ancestrales, y pacientes modernos. La evolución viral fue analizada a partir de ADN viral extraído de las células mononucleares de sangre periférica (CMSP) de ocho pacientes LTNPs ancestrales que presentaban un extremado control de la replicación viral. Los análisis filogenéticos se llevaron a cabo mediante la reconstrucción de los árboles filogenéticos, por el método de Máxima Verosimilitud y se demostró la existencia de dos tipos distintos de evolución dentro de este subgrupo de pacientes: en primer lugar un grupo de pacientes sin evolución viral, en los que la falta de evolución se correlaciona con el mantenimiento de un buen estadio clínico, y un segundo grupo de pacientes caracterizado por la existencia de una evolución viral limitada que se corresponde con un deterioro clínico, y es causado principalmente por la pérdida de células T CD4+ durante el curso de la infección. El análisis de la secuenciación completa del genoma de ADN viral de estos pacientes mostró un alto porcentaje de genomas delecionados y estás formas delecionadas fueron o llegaron a ser dominantes en la cuasiespecie del primer grupo de pacientes LTNPs ancestrales. La presencia de estos virus y su contribución en la patogenia de la infección aún no están claras. Sin embargo, la existencia de un menor porcentaje de genomas delecionados en pacientes con progresión típica podría indicar su importancia en la patogénesis del VIH. Además, hemos detectado un gran número de secuencias hipermutadas o mutaciones de escape en el segundo grupo de pacientes LTNPs ancestrales, que podrían explicar la limitada evolución viral dentro de este grupo. El análisis de los factores genéticos asociados a la no progresión mostró que todos y cada uno de los pacientes estudiados presentan al menos un factor genético protectivo frente a la progresión de la enfermedad. En resumen, el control de la replicación viral en LTNPs ancestrales se logró mediante una combinación de factores virológicos y genéticos del huésped.