Nuevos mecanismos moleculares implicados en la carcinogénesis producida por B-RAF

Abstract

La proteína B-RAF forma parte de la vía de señalización de Ras-RAF-MEK-ERK y regula, entre otros, la proliferación y la supervivencia celulares, dos procesos clave para la transformación celular. Se han encontrando mutaciones activadoras de B-RAF en un 10-20% de tumores humanos y, en concreto, V600EB-RAF se considera un oncogén. Por ello, es importante y necesario un mejor entendimiento de la regulación de los procesos biológicos modulados por V600EB-RAF en cáncer. En este trabajo nosotros demostramos que V600EB-RAF es el principal activador de la vía MEK-ERK y el responsable de la proliferación de las células tumorales que lo contienen. Por otro lado nuestros resultados demuestran que V600EB-RAF protege de la apoptosis por regulación de proteínas de la maquinaria apoptótica celular como BIM y caspasa 3. Sorprendentemente, su papel en apoptosis es independiente de la activación de MEK-ERK. Además, nosotros observamos que la vía PI3K-AKT-mTOR coopera con B-RAF en la supervivencia de las células tumorales estudiadas. Por último, nosotros demostramos que V600EB-RAF regula la transcripción dependiente de NF-?B por dos mecanismos distintos, uno a través de la vía canónica y otro aumentando la transactivación de p65/RelA a través de la quinasa MSK1. Además, la activación de NF-?B por V600EB-RAF es dependiente de MEK-ERK y, por lo tanto, no está implicada en la supervivencia celular inducida por este oncogén.