Mecanismos de regulación del enzima de conversión de la endotelina-1 (ECE-1). Importancia en algunas situaciones fisiopatológicas

Abstract

El enzima de conversión de la endotelina-1, ECE-1 es una proteína clave en la regulación de la endotelina por parte de las células endoteliales. El objetivo de la tesis es estudiar su regulación fisiológica o farmacológica y su importancia en el desarrollo de aterosclerosis. Mediante experimentos realizados in Vitro e in vivo, utilizando ratones deficientes en APO E, o células circulante de sangre periférica extraídas de pacientes hipercolesterolémicos, se estudia el efecto sobre su expresión de inhibidores farmacológicos, del óxido nítrico y de las LDL oxidadas. Los resultados muestran una compleja regulación: 1. Los inhibidores de la actividad ECE-1, aumentan la expresión de la proteína, al aumentar los niveles del precursor inactivo, Big endotelina 1, 2. Los donadores de óxido nítrico, inducen una reducción en la cantidad de la enzima, desestabilizando su ARN mensajero. 3. El incremento de LDL oxidadas, observado en la aterosclerosis, produce un incremento en los niveles de ECE-1. Este aumento puede ser, en parte responsable de la hipertensión que se produce en ratones o pacientes hipercolesterolémicos. En conclusión, la compleja regulación de ECE-1 en la que se encuentran implicados metabolitos de la cascada de síntesis de la propia endotelina y otros autacoides endoteliales, apoya la relevancia fisiológica de la enzima en la modulación de la función vascular. Por otro lado, ECE-1 puede ejercer un papel patogénico en la generación de alteraciones estructurales y funcionales de la aterosclerosis y puede constituir una diana terapéutica valiosa en el control de este proceso.