| dc.description.abstract | El colesterol es un componente esencial de las membranas de mamíferos. En este sentido, es esencial para mantener las propiedades de los microdominios de membrana denominados ?lipid rafts? o balsas lipídicas. Son zonas con alto grado de orden que se describen como plataformas de señalización que albergan multitud de proteínas implicadas en este proceso. Son especialmente abundantes en adipocitos; durante la diferenciación a estas células, existe un tráfico del colesterol de los ?lipid rafts? a la gota lipídica. Esto sugiere una relación entre el colesterol de membrana y la fisiología del adipocito. Así, nos planteamos el estudio de su papel en el proceso de la adipogénesis mediante el análisis del efecto producido por distintos inhibidores de la biosíntesis de colesterol sobre la capacidad de las células 3T3-L1 (preadipocitos de ratón) de diferenciarse a adipocitos. La inhibición de la colesterogénesis en estas células produjo un descenso en la actividad de la vía de ERK1/2, que afectó a su vez, la fosforilación en Thr188 del factor C/EBPß, necesaria para que se una al DNA y active la expresión de los factores de transcripción PPAR¿ y C/EBP¿, cuya expresión disminuye al inhibir la colesterogénesis. Por otra parte, la inhibición de la síntesis de colesterol a distintos niveles provocó una desestructuración de los ?lipid rafts? en células 3T3-L1 que condujo a una menor capacidad del receptor de la insulina para activarse y fosforilar proteínas efectoras como Akt. Es posible que la menor fosforilación de ERK1/2, y en consecuencia de C/EBPß venga provocada por una desestabilización de los ?lipid rafts? y una menor funcionalidad del receptor de insulina en células 3T3-L1 tratadas con los inhibidores de la colesterogénesis, que conduce a su incapacidad para diferenciarse a adipocitos antes los estímulos adecuados. Por otra parte, el haloperidol, antipsicótico típico, se ha relacionado con un bloqueo de la acción de la ?7-reductasa. Comprobamos que el haloperidol inhibiá, además la acción de la ?8,7-isomerasa y la ?14-reductasa. Nos planteamos pues, valorar sus efectos sobre la estructura y funcionalidad de los ?lipid rafts? en células SH-SY5Y de neuroblastoma como posible causa de algunos de los efectos secundarios que provoca. En este sentido, el haloperidol a la dosis de 10 y 50 ?M alteró la composición de los ?lipid rafts? y la funcionalidad de la señalización mediada por insulina y somatostatina, afectando en este último caso a la actividad de la adenilato ciclasa y provocando aumentos en los niveles de AMPc. Finalmente, y en cuanto al papel regulador del colesterol en el ciclo celular, observamos que la inhibición de la colesterogénesis provocó un descenso en la actividad del promotor de la ciclina B1 en células MOLT-4 de linfoblastoma, hecho que concuerda con la parada en la fase de G2/M del ciclo celular en estas células cuando la biosíntesis de colesterol se encuentra inhibida. Además, encontramos la presencia de un elemento en la región promotora del gen de la ciclina B1 capaz de responder a la disminución de los niveles de colesterol celular. | en_US |
