Restauración de la función mitocondrial en la población progenitora TCF-1+ CD8+ VHB específica como estrategia para alcanzar la cura funcional en la hepatitis crónica VHB EAG(-)

Abstract

Antecedentes: El restablecimiento de la respuesta de las células CD8+ específicas del virus de la hepatitis B (VHB) durante el tratamiento con análogos de nucleós(t)idos(NUC) podría conducir al control viral tras retirada del tratamiento en la hepatitis crónica B e antígeno (-)(HCBeAg(-)). En los casos con mayor nivel de agotamiento, la restauración de la disfunción mitocondrial de las células progenitoras CD8+ VHB-específicas con IL-15 podría restablecer la funcionalidad de la progenie proliferativa (PP). Métodos: Realizamos un modelo de regresión logística (MRL) para predecir la probabilidad (P) de desarrollar una respuesta funcional (células CD8+ VHB-específicas capaces de secretar citoquinas tipo I tras el encuentro antigénico), basándonos en variables clínicas y virológicas. Interrumpimos el tratamiento y evaluamos si el modelo predecía la cura funcional. En la subpoblación de células progenitoras activadas (PA) caracterizadas por TCF-1+FSCalto, se analizó el perfil metabólico, el fenotipo de memoria y la activación de mTORC1 y las capacidades efectoras de la PP. Se evaluó el papel de la IL-15+/-anti-PD-L1 en la remodelación del perfil mitocondrial y la mejora de la función efectora. Resultados: El MRL se correlaciona positivamente con la duración del tratamiento y negativamente con el inicio del mismo después de los 40 años de edad y con la edad ajustada por el nivel de HBsAg. Se observó una correlación positiva entre la P del MRL y la proliferación, el nº de epítopos con respuesta funcional y la secreción de citoquinas tipo I. Tras suspensión del tratamiento, la pérdida de HBsAg, el descenso de HBsAg >50% y el control del VHB fueron más frecuentes en el grupo con P del MRL >90%. La población de células PA expresa un fenotipo similar al de memoria (PD-1+/CD127+) y da lugar a la PP. En comparación con IL-2, IL-15 activa mTORC1 de manera moderada y sostenida en las células PA, lo que da lugar a un perfil metabólico menos glicolítico que se correlaciona con un aumento la PP y la mejora de sus capacidades efectoras. En los casos con baja P de según el MRL, la IL-15 más anti-PD-L1 restablecieron su reactividad. Conclusiones: La alta P de detectar respuesta en el momento de la retirada del tratamiento se asocia con el control del VHB y la pérdida del HBsAg. En los casos en los que esto no es posible, la IL-15 induce una activación intermedia y sostenida de mTORC1 en las células CD8+ VHB-específicas que se traduce en un perfil mitocondrial catabólico de las células PA y una mayor capacidad efectora de la PP. El efecto sinérgico de IL-15 más anti-PD-L1 restaura la reactividad de las células CD8+ VHB-específicas en la HCBeAg(-) con una baja probabilidad de lograr una respuesta funcional durante el tratamiento.