La actividad RNasa H de la retrotranscriptasa del VIH como diana terapéutica

Abstract

La infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) es un gran problema de salud a nivel mundial. Actualmente se dispone de fármacos antirretrovirales que controlan la infección, pero su efectividad a largo plazo está comprometida por su toxicidad y la aparición de resistencias. Por ello es importante identificar y explotar nuevas dianas terapéuticas. En este trabajo se han examinado varios compuestos conocidos por afectar a la actividad ribonucleasa H (RNasa H) de la retrotranscriptasa (RT) viral, pues es una diana no explotada y que ofrece la posibilidad de desarrollar inhibidores que actúen sobre múltiples dianas, dada la similitud de su sitio activo con el de la integrasa viral y por su localización próxima al dominio DNA polimerasa de la RT. Se han realizado diferentes ensayos enzimáticos con oligonucleótidos marcados que han permitido confirmar la inhibición de la actividad RNasa H por distintos compuestos y evaluar sus efectos sobre la DNA polimerasa e integrasa virales. Todos ellos mostraron eficacia a nivel micro- y submicromolar en la inhibición de la actividad RNasa H, mientras que para las otras dos actividades sus efectos fueron más modestos. Solo uno de los compuestos (WX-II-25) ha mostrado ser un buen inhibidor dual, con potencias similares para las actividades RNasa H e integrasa (IC50 de 0,72 y 1 μM respectivamente), mientras que el compuesto SL-6h ha mostrado capacidad de inhibir las tres actividades enzimáticas, aunque con potencias peores (IC50 de 1,85 μM para la actividad RNasa H y superior a 10 μM para las otras dos). Aun así, estos compuestos representan buenos candidatos para continuar con su investigación. En el futuro sería conveniente confirmar su capacidad inhibitoria en ensayos celulares y evaluar en detalle su unión a los enzimas, lo cual permitirá utilizarlos como referencia para el desarrollo de inhibidores múltiples potentes que puedan llegar a la clínica