Evolución en el diseño y desarrollo de inhibidores de la proteína NIK

Abstract

En 1997 se descubre la proteína NIK y su papel fundamental en la ruta no canónica de activación del factor de transcripción NF-B. Dada la implicación de esta ruta en diversas patologías, se comienza a investigar la estructura de NIK con mayor profundidad, al mismo tiempo que se trata de buscar inhibidores para la misma. Hubo varios intentos de inhibidores de NIK fallidos hasta que en 2009, aun sin conocer la estructura 3D de NIK, se descubren los primeros compuestos que verdaderamente eran inhibidores de NIK. En 2012 al fin se consigue obtener la estructura cristalográfica de NIK y acotar su dominio catalítico, lo cual supuso un gran avance en la síntesis de inhibidores. Ese mismo año también se descubrió un bolsillo trasero con respecto al sitio de unión de ATP de NIK que revolucionó el descubrimiento de inhibidores dado que supuso una expansión del epítopo de la proteína. A partir de este momento se desarrollaron diversos inhibidores de NIK que al principio no eran muy potentes ni selectivos pero con el paso de los años se fueron desarrollando otros nuevos que superaron estos problemas. Los enfoques para descubrir este tipo de inhibidores han ido desde los productos naturales hasta los compuestos desarrollados mediante el proceso “hit to lead” aprovechando técnicas computacionales.