Degradación de proteínas como estrategia novedosa en el diseño de fármacos

Abstract

Las quimeras orientadas a proteólisis (PROTAC) son una nueva modalidad terapéutica que juegan un papel interesante en el descubrimiento de fármacos. Estas moléculas heterobifuncionales median la degradación de las proteínas diana al ser poliubiquitinadas por las E3 ligasas, generalmente Cereblon o Von Hippel-Lindau, a través del sistema de ubiquitina proteasoma (UPS). Los PROTACS presentan varias ventajas sobre otras estrategias terapéuticas, y han desencadenado un aumento del descubrimiento de fármacos en los últimos años que incluso, en algunos casos han llegado a ensayos clínicos. En esta revisión, se proporciona una descripción de la función de los PROTAC, su importancia y las oportunidades que aporta. Por otra parte, se hace referencia al desarrollo de PROTACs basados en moléculas pequeñas y ligandos derivados de las E3 ligasas con sus ejemplos, y también se menciona otra tecnología llamada “Hydrophobic tagging” que está muy relacionado con los PROTACs, pero en este caso se usa un grupo hidrófobo en vez de ligandos peptídicos o moléculas pequeñas. Además, se discuten los beneficios potenciales de la degradación de proteínas sobre la inhibición, así como los desafíos que se deben superar.

Proteolysis-oriented chimeras (PROTAC) are a new therapeutic modality that play an interesting role in drug discovery. These heterobifunctional molecules mediate the degradation of the target proteins by being polyubiquitinated by the E3 ligases, which are generally Cereblon or Von Hippel-Lindau, through the ubiquitin proteasome system (UPS). With several advantages over other therapeutic strategies, PROTACs have triggered an increase in drug discovery in recent years, and in some cases have reached clinical trials. This review provides a description of the role of PROTAC, its importance and the opportunities it brings. On the other hand, the development of PROTACs based on small molecules and ligands derived from E3 ligases with their examples, and another technology is also mentioned called "Hydrophobic tagging" that is closely related to PROTACs, but in this case is used a hydrophobic group instead of peptide or small molecule ligands. In addition, the potential benefits of protein degradation on inhibition are discussed, as well as the challenges to be overcome