La serendipia en el descubrimiento de los fármacos antipsicóticos

Abstract

Uno de los objetivos fundamentales de la Química Terapéutica es la búsqueda de nuevos fármacos que resulten más potentes, más selectivos y así menos tóxicos en su efecto terapéutico. Los recientes avances de la Bioquímica, la Biología Molecular y la Genética han permitido desarrollar métodos más racionales basados en el conocimiento y la regulación de nuevas enzimas, receptores y ligandos endógenos. Más recientemente, el conocimiento del código genético y la posibilidad de clonar y expresar miles de nuevas proteínas está permitiendo el descubrimiento de dianas moleculares, algunas de las cuales han dado lugar a nuevas dianas terapéuticas. En definitiva, la contribución de la biotecnología y de la genómica al diseño de fármacos actualmente está bien constatada. También el cribado sistemático de familias de compuestos, generalmente elegidas al azar, en determinados ensayos biológicos o bioquímicos constituye hoy una posibilidad en el diseño de nuevos fármacos. Finalmente, el diseño asistido por ordenador, también conocido como el CADD (Computer Assisted Drug Design), constituye una de las estrategias de más reciente desarrollo para la obtención de nuevos fármacos. Pese a estas evidencias, basadas en definitiva en premisas bien definidas y posteriores desarrollos perfectamente diseñados, no puede obviarse el papel de la observación fortuita de los efectos biológicos de productos de origen natural o sintético. Así, la observación, ya sea intencionada o fortuita sobre humanos, animales y microorganismos de los efectos de determinados compuestos de origen natural o sintético ha representado una estrategia a tener presente en el diseño de nuevos fármacos. El descubrimiento accidental o casual ha sido frecuente en los últimos años, pudiendo encontrar ejemplos de descubrimiento de nuevos fármacos a partir de accidentes, derivados del empleo de otros compuestos estructuralmente relacionados. En la presente Memoria se estudia la influencia de la serendipia, entendida como aquel descubrimiento de algo no buscado, independientemente del proceso sistemático que condujo a la observación accidental, en el desarrollo de los 24 fármacos antipsicóticos actualmente comercializados en España, según el Catálogo 2014 Medicamentos, editado por el Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos. La implicación de la serendipia en el desarrollo de los mismos permite asignar a cada fármaco uno de los cuatro patrones de imputación serendípica propuestos por López-Muñoz et al. al respecto. En definitiva, se evalúa si el descubrimiento serendípico, en su caso, transcurre en una fase inicial o bien durante el propio uso del fármaco, así como la trascendencia de dicho descubrimiento, en su caso serendípico, para el posterior desarrollo de nuevos fármacos, o bien si la serendipia no influyó en el diseño de los mismos. El descubrimiento de las propiedades antipsicóticas de la clorpromazina, haloperidol y clozapina tuvo lugar tras el empleo de los fármacos buscando efectos antihistamínicos, analgésicos y antidepresivos, respectivamente, por lo que pueden considerarse como descubrimientos serendípicos primarios (patrón II de imputación serendípica de López-Muñoz et al.). El desarrollo de fármacos antipsicóticos derivados de las fenotiazinas, butirofenonas, ortopramidas, así como los nuevos agentes atípicos, se llevó a cabo por farmacomodulación mediante técnicas de aproximación modulativa, a partir de otras moléculas, por lo que quedarían incluidos en el patrón IV de imputación serendípica de López-Muñoz et al., pues se trata de descubrimientos donde la serendipia no jugó ningún tipo de papel.