HIPERFOSFATEMIA Y ENVEJECIMIENTO EN SISTEMAS RENALES Y CARDIOVASCULARES. PAPEL DE ILK

Abstract

Los cambios que tienen lugar durante el proceso de envejecimiento conducen a una disminución funcional de los órganos, siendo el riñón y el vaso unos de los más susceptibles. Los mecanismos implicados en el proceso de envejecimiento están siendo objeto de estudio. Se ha visto que éste puede ser acelerado o retardado por factores ambientales entre los que se puede encontrar el fosfato. Elevados niveles de fosfato en sangre han sido correlacionados inversamente con la longevidad de distintas especies en un estudio poblacional. También se ha observado que modelos animales de envejecimiento prematuro, como el ratón knock-out para FGF23 ó el ratón deficiente en Klotho, presentan hiperfosfatemia. A nivel celular el proceso de envejecimiento se conoce como senescencia celular. La senescencia celular es una parada del crecimiento celular permanente e irreversible, donde la célula mantiene su viabilidad y su actividad metabólica. El proceso de senescencia puede ser debido a un acortamiento progresivo de los telómeros o inducida de forma prematura por diversos estímulos a través de las vías celulares p53-p21 y p16INK4a. En estudios in vivo se ha mostrado que riñones de ratas envejecidas presentan elevados niveles de p16INK4a, sugiriendo que la senescencia puede ser el inicio del envejecimiento renal. La quinasa ligada a integrinas (ILK) es un efector intracelular de las interacciones entre la célula y la matriz extracelular que juega un papel central en la transducción de muchas de las señales bioquímicas que son iniciadas por las interacciones matriz-célula y que regulan procesos fundamentales como son el crecimiento, proliferación, supervivencia, diferenciación, migración, invasión y angiogénesis. Tras un estudio previo donde se observó que riñones de ratas envejecidas presentaban elevados niveles de ILK, se planteó la posibilidad de que ILK pudiera estar llevando a cabo un papel importante en el envejecimiento y la senescencia celular. En cultivos de cardiomiocitos se observó que la sobreexpresión de ILK se correlacionaba con un aumento en la expresión de p53 y p21. En este trabajo se propone que ILK podría estar desempeñando un papel importante en la senescencia celular y el envejecimiento a nivel renal y vascular inducida por los altos niveles de fosfato. Mostramos que ratones de 15 meses, que presentan indicios de envejecimiento, muestran hiperfosfatemia, senescencia celular y elevados niveles de ILK a nivel de corteza renal, observándose una correlación positiva entre los niveles de ILK y los niveles de fosfato en plasma. Considerando estos datos, se determinó si los altos niveles de fosfato se encontraban induciendo senescencia a nivel vascular, ya que son las células del vaso las que se encuentran más expuestas a los altos niveles de fosfato en plasma, y se analizaron los mecanismos intracelulares implicados en el proceso, centrándonos en el papel de ILK. Los resultados obtenidos muestran que las altas concentraciones de fosfato inducen senescencia en células vasculares de músculo liso de aorta humana a través de la vía de p53-p21 y p16INK4a, de forma ILK dependiente. El aumento de ILK conlleva a una situación de estrés oxidativo, por activación de la vía PI3K-Akt-FoxO, que es la causante final de la inducción de las vías de senescencia celular. En este trabajo se demuestrá además, que otros estímulos senescentes, como son la albumina glicosilada y la glucosa oxidasa inducen senescencia celular en células mesangiales humanas y células tubulares de ratón a través de la vía de p53 de forma dependiente de ILK. En resumen, ILK se encuentra regulando el proceso de senescencia celular inducida por distintos estímulos en estirpes celulares renales y vasculares, apoyando la importancia de ILK en el proceso de envejecimiento a nivel renal y vascular.