Interacciones en la ruta de metabolización de los fármacos anti-diana oncológicos, como estrategia para reducir su dosis y coste total: sunitinb y ketocozanol

Abstract

Objetivo Evaluar la farmacocinética (PK) y seguridad de diferentes dosis de sunitinib (25mg y 37,5mg) cuando se administran en combinación con ketoconazol (200mg y 400mg) y seleccionar la pauta cuyos parámetros PK sean similares a los obtenidos tras la administración de sunitinib 50mg en dosis única. Material y Métodos Ensayo clínico en fase I, piloto, abierto, aleatorizado, paralelo y cruzado posteriormente, de interacción. Se reclutaron 12 voluntarios sanos varones que fueron divididos en dos grupos. Los voluntarios del grupo 1 recibieron de manera aleatoria, con un periodo de lavado de 28 días, sunitinib 50mg, sunitinib 37,5mg + ketoconazol 200mg ó sunitinib 37,5mg + ketoconazol 400mg. Los voluntarios del grupo 2 recibieron los mismos tratamientos pero la dosis de sunitinib fue de 25mg en vez de 37,5mg. Las concentraciones plasmáticas de sunitinib fueron determinadas de forma ciega mediante cromatografía líquida con detección espectrofotométrica de masas en tándem. Para el análisis estadístico se empleó el análisis de la varianza de los parámetros cinéticos AUC0-72 y Cmax transformados logarítmicamente y la aplicación de los intervalos de confianza (IC) para el 90%. Resultados En el grupo 1 para la pauta de sunitinib 37,5mg + ketoconazol 200mg vs sunitinib 50mg el ratio para AUC0-72 fue 113,89 IC90 (105,66-122,76) y para Cmax fue 101,13 IC90 (93,33- 109,58) y con ketoconazol 400mg vs sunitinib 50mg el ratio para Cmax fué 104,12 IC90 (96.09- 112.83) pero para AUC0-72 fue 124,87 IC90 (115,85-134,60). En el grupo 2 tanto las concentraciones plasmáticas como los parámetros cinéticos obtenidos con las pautas de combinación fueron inferiores respecto sunitinib 50mg. Al comparar en cada grupo los resultados obtenidos con ketoconazol 200mg y ketoconazol 400mg, los límites del IC90 para AUC0-72 y Cmax siempre estuvieron comprendidos entre 80-125. No se observaron efectos adversos graves. Conclusiones De todas las pautas de combinación estudiadas, sólo con sunitinib 37,5mg + ketoconazol 200mg se obtuvieron resultados bioequivalentes, que deben confirmarse en un estudio con un mínimo de 12 voluntarios según las guías de la Agencia Europea del Medicamento (EMA). Ambas dosis de ketoconazol inhibieron el citocromo p450 de forma similar. La coadministración de Sunitinib y Ketoconazol resultó ser bien tolerada.