Bases moleculares de la selectividad de ligandos por receptores de melatonina

Abstract

La hormona melatonina (MT), o N-acetil-5-metoxitriptamina, secretada por la glándula pineal, es responsable de la regulación del sueño y el ritmo circadiano a través de la modulación del núcleo supraquiasmático, entre otras funciones. MT actúa sobre 2 receptores diferentes, MT1 (o MT1A) y MT2 (o MT1B), que funcionan acoplados a proteínas G (GPCR). La propia melatonina y otros agonistas de los receptores MT pueden ser usadas para marcar los ritmos circadianos, facilitar el sueño o ejercer un efecto en los osciladores periféricos. Por otro lado, los antagonistas de estos receptores se pueden utilizar para mejorar nuestra comprensión del papel de la MT en el organismo. Sin embargo, los trabajos de diseño molecular basados en la estructura se ven obstaculizados por la ausencia de un modelo tridimensional (3D) experimental de los receptores MT1 o MT2. Los modelos construidos por técnicas de homología ayudan pero tanto el modo real de unión como el mecanismo de activación del receptor siguen estando definidos de forma imprecisa. En este trabajo, hemos utilizado las estructuras 3D recientemente publicadas de los receptores humanos 5-HT1B and 5-HT2B de serotonina (5HT) para construir modelos 3D de los receptores MT1 y MT2 humanos que sirven para explicar una serie de resultados experimentales, incluyendo los provenientes de estudios de mutagénesis dirigida y de selectividad de unión al receptor MT2 de una serie de ligandos sintéticos publicados en la literatura. Nuestros modelos también explican la conservación evolutiva de ciertos aminoácidos clave en toda la familia de receptores MT y destacan las regiones del bolsillo de unión que pueden ser explotadas para conseguir perfiles distintos de selectividad entre los receptores de MT y 5HT