Sistemas de liberación controlada de fármacos. Propiedades termodinámicas y de transporte de sistemas que incluyen ciclodextrinas y fármacos a dosis terapéuticas

Abstract

Desde un punto de vista farmacológico, la búsqueda del conocimiento del mecanismo de interacción y de las diferentes propiedades de los sistemas de liberación controlada de fármaco va en aumento debido a la gran importancia de la formulación de las dosis de un fármaco en relación con su eficacia terapéutica, posibilitando la optimización de los procesos existentes y incluso de nuevas aplicaciones. El enfoque de este trabajo es físico-químico y pretende utilizar una perspectiva alternativa de forma a obtener información molecular sobre la interacción de solutos en disolución acuosa. En ese sentido, se describen propiedades termodinámicas y de transporte de sistemas de liberación controlada de fármaco, en un modelo ciclodextrina + fármaco en disolución acuosa, con el fin de obtener información a nivel de las interacciones moleculares ocurrentes que pueda tener aplicación en la investigación farmacéutica. Asimismo se analizan los efectos de variables fisiológicas (temperatura, composición iónica en los fluidos biológicos, pH, etc.) sobre las referidas interacciones. Para tal se han utilizado sistemas involucrando dos tipos de molécula de ciclodextrina: la β-ciclodextrina y su derivado hidrofílico hidroxipropil- β-ciclodextrina, y dos fármacos con solubilidad limitada: la cafeína y la teofilina, en virtud de sus aplicaciones farmacológicas como estimulantes de sistema nervoso central y antiasmáticos. La utilización de dos tipos de ciclodextrinas con diferentes características fisicoquímicas permite derivar el efecto de los grupos sustituyentes y de la solubilidad de la ciclodextrina en la interacción con el fármaco. La elección de los fármacos se hizo basada en sus importantes aplicaciones farmacológicas y en su analogía química, al nivel estructural, de manera a comprender la especificidad de las interacciones en estos sistemas. La introducción de las variables temperatura y composición iónica del medio han permitido analizar su efecto sobre la estabilidad de estos sistemas, bajo condiciones que se acercan al entorno biológico. El estudio de estos sistemas se realizó a través de la determinación de propiedades termodinámicas, densidad y volúmenes molares aparentes, y de transporte, viscosidad y coeficientes de difusión mutua de las disoluciones acuosas de fármacos y ciclodextrinas, en tres etapas. En una primera fase se han estudiado las disoluciones acuosas de fármacos y ciclodextrinas per se, en una segunda fase se han estudiado las disoluciones acuosas de fármacos con ciclodextrinas y, en una tercera fase, se han estudiado las disoluciones acuosas de fármacos, ciclodextrinas y iones. El rango de concentraciones se mantuvo entre 0,0005 a 0,01 mol kg-1, en un intento de coincidir con las dosis terapéuticas. Las medidas se llevaron a cabo a las temperaturas de (298,15 ± 0,01) K y (310,15 ± 0,01) K. A través de la cuantificación de las variaciones de volúmenes molares aparentes de las especies en disolución, de los cambios ocurrentes en la viscosidad y del análisis cualitativo y cuantitativo de los coeficientes de difusión de las distintas especies en disolución, se proponen modelos que permiten estimar las constantes de asociación relativas a la complejación de las ciclodextrinas y de los fármacos bajo estudio y se evalúa la influencia de la temperatura y de la composición iónica sobre la estabilidad de esa asociación. Los datos obtenidos en este trabajo sugieren que la combinación de los fármacos con las ciclodextrinas puede constituir un sistema de liberación de fármaco interesante y permitirá contribuir para un mayor conocimiento de los factores que conducen o limitan la interacción entre los fármacos y estos transportadores.