Papel de B-RAF en la progresión del cáncer de tiroides: cooperación con TGFβ en la transición epitelio-mesénquima

Abstract

El cáncer de tiroides es la segunda patología después del melanoma en la que el mutante V600EB-RAF se encuentra presente con mayor frecuencia. Numerosos estudios han demostrado que V600EB-RAF juega un papel importante en las primeras etapas del desarrollo del cáncer tiroideo y, recientemente se ha demostrado que este oncogén es, además, indispensable para el mantenimiento y la progresión del cáncer de tiroides a un carcinoma más agresivo y con peor pronóstico. A pesar de los esfuerzos, poco se conoce sobre los mecanismos moleculares mediados por V600EB-RAF implicados en este aumento de agresividad tumoral. Por ello, en este trabajo nos planteamos estudiar el papel de V600EB-RAF en los mecanismos moleculares implicados en la progresión del cáncer de tiroides, en concreto, en los mecanismos relacionados con los procesos de migración e invasión celular. En la primera parte del trabajo demostramos que el mutante V600EB-RAF causa un aumento en la migración y en la invasión celular y, a su vez, participa en la transición epitelio-mesénquima (EMT) a través del aumento de los niveles de Snail1 y de la represión de E-cadherina. Asimismo, confirmamos el efecto represor de Snail1 sobre E-cadherina y demostramos que la expresión del primero es necesaria para la represión de E-cadherina inducida por V600EB-RAF. Adicionalmente, mostramos que la sobreexpresión de Snail1 favorece los procesos de migración e invasión celular, indicando un posible mecanismo por el que V600EB-RAF participa en la progresión del cáncer de tiroides. Por otra parte, mostramos que la citoquina multifuncional TGFβ promueve la EMT y la migración celular en células tumorales tiroideas, demostrando así su papel estimulador del desarrollo tumoral en etapas avanzadas del cáncer de tiroides. Asimismo, demostramos que V600EB-RAF tiene un papel dual sobre los efectos de TGFβ. Por una parte, aumenta los niveles de TGFβ secretado al medio. Además, tanto su expresión como su actividad son necesarias para la EMT y la migración producidas por TGFβ, demostrando una cooperación entre V600EB-RAF y TGFβ en la inducción de estos procesos en cáncer de tiroides. Por tanto, este estudio, además de aportar nuevos datos para comprender los mecanismos tumorogénicos mediados por V600EB-RAF y TGFβ, muestra la importancia de considerar la cooperación entre estas dos vías de señalización y poder actuar de forma conveniente a la hora del desarrollo de nuevos protocolos terapéuticos para frenar la progresión del cáncer de tiroides.