Modelado molecular de la interacción de fármacos antitumorales y nucleasas con el ADN

Abstract

Los métodos computacionales están convirtiéndose en herramientas muy importantes en ciertas áreas de la investigación como la caracterización de sitios de unión de ligandos a proteínas, acoplamiento de pequeñas moléculas en sitios de unión al ADN y proteínas y simulaciones de dinámica molecular. Los resultados obtenidos aportan información que, a veces, está más allá de las posibilidades puramente experimentales y pueden usarse para guiar y mejorar un gran número de experimentos. El objetivo de esta tesis es estudiar mediante técnicas de modelado molecular la interacción entre el ADN y distintos ligandos incluyendo diversos fármacos antitumorales, distintas familias de nucleasas como XPF y la nucleasa de Vibrio vulnificus y la ARN polimerasa II. Las investigaciones se llevaron a cabo en colaboración con distintos grupos experimentales de la Universidad de Alcalá, del grupo del Profesor Egly en el Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire de Estrasburgo y de la empresa biotecnológica PharmaMar. Los trabajos realizados se dividen en los siguientes puntos: i)Descripción de la interacción del ADN con el nuevo fármaco antitumoral Zalypsis y análisis de su especificidad de secuencia por técnicas de modelado molecular. ii)Descripción de la interacción del ADN con el nuevo fármaco antitumoral PM01183 y análisis de su especificidad de secuencia por técnicas de modelado molecular. iii)Estudio de la interacción de XPF y la ARN polimerasa II con el ADN. Consecuencias de la incorporación de un aducto covalente con el ADN. iv)Estudio mediante simulaciones de dinámica molecular de la fusión inducida por alta temperatura de un segmento de ADN en ausencia y presencia de fármacos. v)Mecanismo de formación de entrecruzamientos intercatenarios en el ADN por Mitomicina C. Efecto de la modificación de las citosinas en su reactividad. vi)Estudio mediante simulaciones de dinámica molecular del mecanismo de acción de la nucleasa de Vibrio vulnificus e implicaciones en distintas familias de endonucleasas.