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dc.contributor.advisorFerrer Balaguer, Juana María
dc.contributor.authorPons de Ves, Jaime
dc.date.accessioned2013-04-30T09:48:50Z
dc.date.available2013-04-30T09:48:50Z
dc.date.issued2011
dc.identifier.urihttp://hdl.handle.net/10017/16401
dc.description.abstractINMUNODEFICIENCIA COMÚN VARIABLE. La CVID es una inmunodeficiencia primaria caracterizada por hipogammaglobulinemia y deficiencia en la producción de anticuerpos específicos. El déficit cuantitativo y/o cualitativo de anticuerpos confiere a estos pacientes una mayor susceptibilidad a las infecciones bacterianas recurrentes, principalmente de los tractos respiratorio y gastrointestinal. Aunque es uno de los déficits inmunológicos primarios o congénitos de mayor prevalencia el diagnóstico de la misma suele retrasarse hasta la segunda o tercera décadas de la vida. El defecto que caracteriza a la enfermedad es la infección bacteriana secundaria a una alteración en la diferenciación del linfocito B y al consiguiente déficit de anticuerpos, sin embargo, el origen de la misma permanece todavía desconocido. Se han postulado, por una parte, defectos en la diferenciación terminal del propio linfocito B y, por otra, alteraciones en la cooperación entre las células T y las B. El hecho de que se hayan encontrado diferentes alteraciones en los linfocitos B y T de estos pacientes junto a la heterogeneidad que presenta la enfermedad podría hacer pensar que dentro de la CVID estén englobadas varias entidades. Epidemiología. La CVID es junto a otros déficits de anticuerpos, como el déficit de IgA, una de las inmunodeficiencias primarias de mayor prevalencia. Se calcula que afecta a 1 de cada 25.000 a 60.000 personas. El 20,4% de los enfermos diagnosticados de inmunodeficiencias primarias en España entre enero de 1980 y abril de 1999 corresponde a la CVID. Aún siendo un déficit congénito, el diagnóstico inicial de la misma no se realiza en la mayoría de los casos hasta la segunda o tercera décadas de la vida; por otra parte, el intervalo medio desde la aparición de los síntomas hasta la realización del diagnóstico es de 132 meses. La presentación de la CVID es, en la mayoría de pacientes, esporádica aunque se han descrito familias en las que existen casos de CVID y deficiencia de IgA. En estos casos de asociación familiar lo más frecuente es la aparición de deficiencia de inmunoglobulina (IgA) en hijos de pacientes con CVID. Existen estudios de polimorfismo genético en estas familias en los que se ha encontrado asociación de la CVID con ciertos alelos del sistema mayor de histocompatibilidad. Etiopatogenia. La alteración subyacente a la CVID es actualmente desconocida. No existe un claro patrón hereditario, aunque sí se ha encontrado relación entre esta inmunodeficiencia y otras inmunodeficiencias primarias como el déficit de IgA y enfermedades autoinmunes. La heterogeneidad en los datos analíticos así como en las presentaciones clínicas de esta enfermedad hacen pensar en un grupo de entidades diferentes englobadas todas ellas bajo esta denominación. Se han identificado diferentes alteraciones tanto en los linfocitos B como en linfocitos T de estos pacientes sin encontrarse anomalías concretas que expliquen el defecto en la maduración de los linfocitos B y la producción da anticuerpos que origina el cuadro clínico de estos pacientes. A pesar del elevado número de estudios sobre la CVID que se han realizado, la alteración intrínseca a esta inmunodeficiencia es, hasta el momento actual, desconocida. Una de las características que dificultan su estudio es la heterogeneidad tanto clínica como analítica que presentan los pacientes, lo que ha hecho pensar que quizá bajo esta denominación es posible que se incluyan distintas entidades. Con la intención de minimizar este problema se han intentado varias clasificaciones de la CVID. La más utilizada y que sirvió especialmente en la década de ochenta para realizar un importante número de trabajos, estaba basada en el estudio de la producción de inmunoglobulinas in vitro por células B purificadas y estimuladas con anti-IgM en presencia de IL-2. Esta clasificación permitió dividir a los pacientes en cuatro subgrupos. Un grupo muy reducido de enfermos con ausencia total de linfocitos B periféricos y de respuesta humoral. El grupo A, con escasas células B circulantes y nula producción de IgG e IgM. El grupo B, menos numeroso, cuyas células B producen IgM pero no IgG y el grupo C, con células B normales y producción de IgG e IgM. Actualmente, a medida que se obtienen series más amplias de pacientes el diagnóstico de la CVID es menos conflictivo. La alteración fenotípica que caracteriza a todos los enfermos con CVID es el fallo en el proceso de diferenciación de las células B y una secreción anormalmente baja de inmunoglobulinas. Podemos establecer que un subgrupo de pacientes presentan defectos intrínsecos en los linfocitos B. Es difícil establecer el defecto subyacente y posiblemente no se trate de un único defecto el que origine el malfuncionamiento de los linfocitos B de estos pacientes. Así, en unos pacientes predomina un defecto en la secreción de inmunoglobulinas, mientras en otros el defecto del malfuncionamiento de estos linfocitos B pudiera estar relacionado con anomalías en el control de los genes que codifican para inmunoglobulinas, citoquinas o para los receptores de estas últimas. Algunos autores han descrito alteraciones en genes necesarios para la maduración de los estadíos terminales del linfocito B como es Pax5, sin embargo, la activación de estos linfocitos B con estímulos adecuados como IL-2, IL-10 y anti-CD40 inducía la expresión de dicho gen. Se han descrito, también, defectos en los mecanismos de apoptosis de linfocitos B de estos pacientes. Entre estos se han descrito aumentos en la expresión de CD95, disminución en la expresión de CD38, así como un aumento de la apoptosis espontánea en las células B de estos pacientes. La correcta maduración y producción de anticuerpos por parte de los linfocitos B al ser estimulados in vitro ha trasladado el estudio de posibles defectos moleculares a los linfocitos T de estos pacientes. Con esto se ha intentando explicar que en una deficiente cooperación entre la célula T y la B pudieran estar el origen de la alteración en la maduración de los linfocitos B. Un elevado porcentaje de pacientes con CVID, cerca del 50 %, presentan alteraciones en los linfocitos T. Entre estas alteraciones se incluyen la linfopenia a expensas de la población CD4+ CD45RA+, alteración de las respuestas proliferativas a mitógenos y antígenos, deficiente producción de IL-2, IL-4 e IFN-γ, y aumento de la apoptosis basal y tras estimulación. Estudios realizados en linfocitos T demostraron que estas células expresaban poca cantidad de CD40L /CD154 en su superficie. Esto sugiere que la célula T no es capaz de dar una adecuada señal coestimuladora necesaria para la realización del cambio de isotipo de inmunoglobulinas y la maduración del linfocito B. Sin embargo, estos estudios se realizaron en un sistema experimental en el que el linfocito T no estaba al margen de posibles influencias de otras células como el linfocito B, el monocito o células asesinas natural killer. Al estudiar CD40L/CD154 en un sistema experimental en el que la célula T está aislada y no influenciada por otras células, la expresión de CD40L/CD154 es normal. Estudios recientes han identificado en un pequeño número de pacientes con diagnóstico de CVID alteraciones en una molécula coestimuladora inducible (ICOS) de los linfocitos T. Sin embargo, no se han identificado alteraciones en otras moléculas coestimuladoras (CD28 y CTLA-4/CD152) de los linfocitos T de estos pacientes. Al igual que el linfocito B, el linfocito T necesita señales coestimuladoras para su correcta activación y maduración por parte de las células presentadoras de antígeno. Los diferentes resultados obtenidos en los linfocitos T de estos pacientes podrían explicarse por fallos en los mecanismos de procesamiento y / o presentación antigénica por parte de las células presentadoras de antígeno de estos pacientes. Se han descrito alteraciones en la presentación antigénica por parte de monocitos y células dendríticas, lo que da lugar a una respuesta a deficitaria frente a ciertos antígenos. A pesar de todos los estudios realizados no se conoce en la actualidad el mecanismo implicado en la deficiente maduración de la célula B y de la producción de anticuerpos que caracteriza a estos pacientes. Manifestaciones clínicas. La mayoría de los pacientes con CVID tienen una historia clínica de infecciones recurrentes de los tractos respiratorio y/o gastrointestinal. En general los patógenos más frecuentemente implicados en los procesos infecciosos que afectan a estos pacientes son bacterias encapsuladas como Streptococcus pneumoniae y Haemophilus influenzae. Además, en estos pacientes, es frecuente la presencia de fenómenos autoinmunes, infiltraciones granulomatosas, alteraciones crónicas pulmonares y digestivas, neoplasias y otras anomalías en ocasiones asociadas a defectos congénitos. INFECCIONES Las infecciones del tracto respiratorio, superior e inferior, son características de la mayoría de pacientes con CVID. Los gérmenes aislados con mayor frecuencia en estos pacientes son Streptococcus pneumoniae y Haemophilus influenzae que originan infecciones de repetición especialmente sinusitis, otitis, bronquitis y neumonías. Si los pacientes no son diagnosticados de su inmunodeficiencia y tratados adecuadamente, las infecciones pulmonares de repetición conducen a la aparición de bronquiectasias e insuficiencia respiratoria crónica. En esta situación las infecciones suelen ser más graves y aparecen nuevos patógenos como Staphylococcus aureus y Pseudomonas aeruginosa. Un pequeño porcentaje, además, puede presentar infecciones por otro tipo.en_US
dc.format.mimetypeapplication/pdfen
dc.language.isospaen_US
dc.subjectLinfocitos Ten_US
dc.subjectInmunodeficienciaen_US
dc.subjectInmunologíaen_US
dc.titleActivación y función cooperadora del linfocito T en la inmunodeficiencia variable comúnen_US
dc.typeinfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisen
dc.subject.ecienciaCiencias de la salud
dc.subject.ecienciaMedicina
dc.subject.ecienciaMedicine
dc.contributor.affiliationUniversidad de Alcalá. Departamento de Medicina
dc.type.versioninfo:eu-repo/semantics/acceptedVersionen
dc.rights.accessRightsinfo:eu-repo/semantics/openAccessen


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