%0 Journal Article 
%A Toro Londoño, Miguel Ángel
%T Diseño y evaluación de inhibidores peptídicos dirigidos a la interfaz de Dimerización de la Tripanotjón Reductasa de Leishmania Infantum
%D 2017
%U http://hdl.handle.net/10017/41443
%X Entre las muchas peculiaridades que se encuentran al estudiar los organismos tripanosomátidos de interés clínico, una de las más interesantes desde el punto de vista de la identificación de nuevas dianas terapéuticas es la forma como este parásito destoxifica su ambiente intracelular de especies oxidantes. Al carecer del ubicuo sistema glutatión/glutatión reductasa, en su lugar, el parásito cuenta con un sistema análogo modificado que emplea el tripanotión (T[SH]2), que no es más que dos moléculas de glutatión unidas por un puente espermidina. Esta unión permite que los tioles activos de la molécula se encuentren en más proximidad haciéndola mejor reductor que el glutatión. En el centro del metabolismo del T(SH)2 se encuentra la tripanotión reductasa (TryR), una enzima esencial para la supervivencia del parásito que está encargada de mantener en todo momento un pool de tripanotión reducido dentro de la célula. Esta enzima es un homodímero que cuenta con dos centros activos en los que participan residuos de ambas subunidades, haciendo de su configuración dimérica una característica fundamental para su actividad. 
Al sintetizar un péptido que emula una de las hélices  que hacen parte de la interfaz de dimerización ubicada donde ambas subunidades hacen contacto, hemos sido capaces de desestabilizar el dímero de la enzima y minimizar su actividad. Se han desarrollado distintas variantes de este péptido con el fin de mejorar su estabilidad y potenciar su actividad. Entre las modificaciones realizadas se encuentran (1) la sustitución por alanina de cada uno de sus aminoácidos para evaluar su relevancia, (2) el acortamiento del péptido para determinar la secuencia mínima que conserva la actividad deseada y (3) la creación de péptidos estructuralmente restringidos en los que se intentan mantener las características estructurales de la hélice original. A partir de las exploraciones realizadas se obtuvieron dos péptidos especialmente relevantes: TRL35, (Ac-PKIIQSVGISNLEKNLE-NH2) y TRL38 (Ac-PKIIQSVGI-NH2), de 13 y 9 aminoácidos, respectivamente. 
Además, basándonos en las interacciones que se dan entre la enzima y el péptido corto deducidas de las simulaciones de dinámica molecular, se desarrolló un modelo farmacofórico que permitió la identificación de moléculas pequeñas con capacidad de inhibir la actividad enzimática. 
Para finalizar, hemos caracterizado bioquímicamente la interacción entre TRL35 y TryR, logrando identificar el modelo mediante el cual se da esta inhibición y las implicaciones de esta en la estabilidad de la estructura globular de la enzima.
%K Bioquímica
%K Parasitología animal
%K Patología veterinaria
%K Biología y Biomedicina
%K Biology
%~ Biblioteca Universidad de Alcala