%0 Journal Article 
%A Madrid Elena, Nadia Patricia
%T Efecto de un antagonista de CCR5 sobre la reactivación de la latencia del virus de la inmunodeficiencia humana
%D 2014
%U http://hdl.handle.net/10017/22581
%X Maraviroc (MVC) es un antagonista del receptor de quimioquinas CCR5, que a su vez, es utilizado por el VIH-1 como correceptor para su entrada a la célula. Estudios previos de nuestro grupo muestran que cuando se añadió MVC al tratamiento antirretroviral (TAR) supresivo, en un ensayo clínico de intensificación, aceleró la caída del reservorio celular al tiempo que aumentó la viremia plasmática y el ADN episomal con 2-LTRs. Estos resultados sugerían que MVC pudiera tener un efecto reactivador del VIH-1 latente, que se ejercería mediante la activación de una cascada intracelular puesta en marcha por su unión al CCR5 y que acabaría en la transcripción del VIH-1. Aunque se había descartado un efecto agonista residual de MVC en CCR5 mediante la movilización de calcio, no se había estudiado si MVC podría ser un agonista parcial que pudiera provocar la activación de otras cascadas de señalización de CCR5, mediadas por AP-1, NFAT y NF-[kappa]B, factores de transcripción necesarios para la replicación del VIH-1. La activación de estas vías por parte de MVC podría dar lugar a la reactivación del VIH-1 latente en células T CD4+ en reposo. El objetivo general de este trabajo se centra en dilucidar el efecto de MVC tras su unión al correceptor CCR5 para revertir la latencia del VIH-1 en linfocitos T CD4+ en reposo, centrándonos en la activación de factores de transcripción críticos como AP-1, NFAT y NF-[kappa]B, y por consiguiente, una activación de la transcripción del VIH-1, que pudiera contribuir a purgar el reservorio celular latente. Para el desarrollo de este trabajo se incluyeron dos subgrupos de pacientes incluidos en 2 ensayos clínicos: i) individuos VIH-1 naïve a TAR y con carga viral (CV) detectable (TROPISMVC); y, ii) individuos VIH-1 en TAR y con CV indetectable (MARAVITRANS). En ambos estudios, los pacientes recibieron 10 días de tratamiento con MVC, bien en monoterapia en el primer subgrupo o como fármaco intensificador en el segundo. A partir de los linfocitos T CD4+ en reposo de los pacientes, se midió la activación mediante unión al ADN de los factores de transcripción AP-1, NFAT y NF-[kappa]B, así como la expresión diferencial por PCR en tiempo real de algunos de los genes diana de NF-[kappa]B. Por último, se llevó a cabo la detección del ARNm de VIH-1 no procesado (ARNus) mediante PCR en tiempo real, para cuantificar la transcripción de VIH-1. En presencia de MVC se observó un patrón consistente de activación del factor de transcripción NF-[kappa]B, a diferencia de lo observado en el caso de los otros factores de transcripción estudiados, AP-1 y NFAT, tanto en pacientes con CV detectable como indetectable. Además este efecto activador de MVC sobre NF-[kappa]B mostró ser independiente del tropismo del virus, ya que se observó tanto en pacientes con tropismo CCR5 como con tropismo dual mixto (D/M). En aquellos pacientes en los que se detectó activación de NF-[kappa]B, se vio también un aumento de expresión en algunos de sus genes diana (IFN-[gamma], IL-6, IL-10, TNF-[alfa]). Se observó que el tratamiento con MVC produjo un aumento gradual en el número de copias del ARNus por millón de linfocitos T CD4+ en reposo por día del estudio en todos los pacientes con CV indetectable (ensayo clínico MARAVITRANS). Por último, se obtuvo una asociación estadísticamente significativa entre la activación de NF-[kappa]B y la activación de la transcripción del VIH-1 latente, medida como número de copias de ARNus por millón de linfocitos T CD4+ de reposo. Nuestros resultados sugieren que MVC tras su unión al correceptor CCR5 da lugar a una activación del factor de transcripción NF-[kappa]B, y por consiguiente la expresión de sus genes diana, en células T CD4+ en reposo en pacientes tanto con CV detectable y naïve al TAR como con CV indetectable y en TAR supresivo. Este efecto activador de MVC parece inducir la activación de la transcripción del VIH-1 pudiendo contribuir a disminuir el reservorio celular latente, sin producir cambios en la CV indetectable a lo largo de todo el estudio.
%K Aspectos inmunlógicos
%K Tratamiento
%K VIH
%K Medicina
%K Medicine
%~ Biblioteca Universidad de Alcala