%0 Journal Article 
%A Canfrán Duque, Alberto
%T Efecto de los antipsicóticos sobre la homeostasis intracelular del colesterol
%D 2013
%U http://hdl.handle.net/10017/20065
%X Los antipsicóticos son aminas anfipáticas que se utilizan ampliamente para el tratamiento de ciertos trastornos psiquiátricos por su capacidad de inhibir los receptores D2. Desafortunadamente, algunos de los más utilizados, particularmente los de segunda generación (SGA), producen efectos metabólicos indeseados como ganancia de peso, hipertrigliceridemia e hiperglucemia, con incremento del riesgo cardiovascular. Para explorar los mecanismos potencialmente implicados en estos efectos secundarios, en el presente trabajo hemos estudiado ciertos aspectos de la homeostasis intracelular de lípidos y de su secreción en diversas líneas celulares (HepG2, HL-60 y SH-SY5Y). La risperidona y la ziprasidona, dos antipsicóticos de SGA, y el haloperidol, de primera generación, hemos observado que inhiben la biosíntesis de colesterol,  afectando la actividad de las siguientes enzimas de la ruta: ?7-reductasa > ?8,7-isomerasa = ?5-desaturasa > ?14-reductasa, siendo su potencia relativa: ziprasidona > haloperidol > risperidona. Por otro lado, la clozapina, otro antipsicótico de SGA, redujo la actividad ?24-reductasa, y, en menor medida,  también la ?8,7-isomerasa. Estas acciones condujeron al descenso del contenido celular de colesterol, así como al incremento de los esteroles intermediarios, sustratos de dichas enzimas. Observamos también un incremento de la expresión de SREBF2 y de sus genes diana HMGR y LDLR, una respuesta homeostática que se dispara cuando se detecta un descenso del contenido de colesterol en el retículo endoplasmático (RE). Poco después de retirar los antipsicóticos del medio, la tasa de incorporación de 14C-acetato a colesterol se recupera llegando incluso a superar la observada en la situación control, lo cual se atribuye a la sobreexpresión de las enzimas de la colesterogénesis junto a la desaparición de la inhibición directa de las enzimas por acción de los antipsicóticos. En las células HepG2, además se observa un incremento en la expresión de SREBF1 y de su gen diana FASN que se asocia con un aumento de la síntesis de ácidos grasos y lípidos saponificables (fosfolípidos y triglicéridos), así como de la síntesis y secreción de apoB que se detecta principalmente en el periodo de lavado de los antipsicóticos. Este efecto puede explicar la hipertrigliceridemia que con frecuencia se presenta en los pacientes tratados con estos fármacos. Por otra parte, todos los antipsicóticos utilizados afectan la vía endocítica de utilización de las LDL, provocando la acumulación de colesterol libre en los endo-lisosomas, probablemente por inhibición de su salida hacia el RE, sin afectar etapas anteriores de esta vía ni la actividad de enzimas hidrolíticas lisosomales. Este efecto, junto con la estimulación del receptor de LDL, contribuye al depósito intracelular de ciertos lípidos y a la profusión de vesículas perinucleares que se detectan en las células expuestas a los antipsicóticos. Este fenotipo celular es similar, aunque no idéntico al que se detecta en la enfermedad de Niemann-Pick tipo C y al producido por otras aminas anfipáticas, como el U18666A. Para explorar si este fenotipo puede corregirse, utilizamos curcumina, un polifenol que incrementa el calcio citoplasmático. En las células previamente tratadas con los antipsicóticos, observamos que la exposición a la curcumina desplazaba las vesículas intracelulares hacia la periferia y estimulaba la secreción de exosomas, descargando el colesterol acumulado al exterior y normalizando la expresión de los genes implicados en el metabolismo lipídico. Esta mejoría en el fenotipo celular abre la posibilidad de aliviar los efectos metabólicos de los antipsicóticos con polifenoles presentes en los alimentos.
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%K Medicine
%~ Biblioteca Universidad de Alcala